Mit KI gegen den schwarzen ­Hautkrebs

Der schwarze Hautkrebs, das maligne Melanom, ist eine der gefährlichsten Formen des Hautkrebses. Jährlich erkranken in Deutschland rund 24.000 Menschen an dieser Krebsart, die durch ihre schnelle Metastasierung besonders gefürchtet ist. Die Zehn-Jahres-Überlebensrate liegt bei unter 20%, was den dringenden Bedarf an neuen, effektiveren Behandlungen ­unterstreicht. Ein interdisziplinäres Projekt aus Sachsen verspricht nun neue Hoffnung für Patienten. Forscher aus Leipzig und Dresden erarbeiten gemeinsam die Grundlagen für eine innovative CAR-T-Zelltherapie zur Bekämpfung des ­aggressiven Tumors.

Die CAR-T-Zelltherapie hat sich inzwischen als vielversprechende neue Behandlungsmethode für bestimmte Krebsindikationen etabliert. Besonders bei bestimmten Arten von Blutkrebs wurden bereits beeindruckende Ergebnisse erzielt. In den letzten Jahren hat sie jedoch auch erstes Potenzial bei der Behandlung solider Tumore gezeigt. Die Tumormikroumgebung solider Tumore ist jedoch komplexer und ihre Antigenprofile heterogener. Damit die CAR-T-Zellen also auch bei ihnen wirksam werden können, müssen sie in die Lage versetzt werden, auch diese anspruchsvollen Umgebungen zu durchdringen und sich gegen eine Vielzahl von Antigenen zu richten. Gleichzeitig gilt es, die langzeitliche Antitumorwirksamkeit zu verbessern und die Nebenwirkungen auf gesundes Gewebe zu reduzieren.

KI-CARs: Ein interdisziplinäres Forschungsprojekt

In Leipzig und Dresden entwickeln Wissenschaftler im Projekt KI-CARs die CAR-T-Zelltherapie nun entsprechend weiter – mit dem initialen Fokus der Behandlung des malignen Melanoms. Der Name des Projekts spiegelt die zentrale Rolle der künstlichen Intelligenz in der Weiterentwicklung der CAR-T-Zelltherapie wider. Das im Juni 2024 begonnene Drei-Jahres-Pilotvorhaben wird mit einem Gesamtbudget von 780.000 EUR durch das Säch­sische Forschungsministerium (SMWK) ­finanziert. Es wird von der Abteilung ­Diagnostik des Fraunhofer-Instituts für Zelltherapie und Immunologie (IZI) in Leipzig geleitet und in Zusammenarbeit mit der Klinik für Dermatologie des ­Universitätsklinikums Leipzig (UKL) und dem Institut für Wirkstoffentwicklung der Universität Leipzig (UL) sowie dem ­Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) durchgeführt. Die Partner aus ­Klinik und Forschung vereinen in diesem Projekt ihr Wissen aus Molekularbiologie, Bioinformatik, künstlicher Intelligenz, ­Biotechnologie und klinischer Praxis. Mittels regelmäßiger Feedbackloops werden Ergebnisse aus technologischen Entwicklungen und der KI-Analyse kontinuierlich miteinander abgeglichen, um den Fortschritt zu maximieren.

„Unsere baukastenartige RevCAR-Plattformtechnologie kann flexibel auf verschiedene Krebszielstrukturen und Krebsarten übertragen werden.“

RevCAR-T-Zelltechnologie: Flexibilität und Präzision

Der Schwerpunkt des Projekts liegt zunächst auf der Identifizierung neuer Strukturen auf Krebszellen, die gezielt von ­modifizierten T-Zellen angegriffen werden können, um die CAR-T-Therapie als solche zu optimieren. Dazu setzen die Forscher hoch entwickelte Einzelzell- und räum­liche Sequenzierungstechnologien ein. Mit ihnen erstellen sie detaillierte Datensätze, die das Verhalten der Zellen im ­Tumorgewebe präzise abbilden. Diese ­umfangreichen Daten werden anschließend durch maschinelles Lernen und computergestützte Modelle analysiert, um potenziell wirksame Zielstrukturen zu identifizieren. Die molekularbiologischen Experimente – räumlich aufgelöste Sequenzierung und bioinformatische Datenanalyse von Patientenproben – sind eine Kooperation zwischen der Klinik für ­Dermatologie des Universitätsklinikums Leipzig und dem Fraunhofer IZI. Zusätzlich erfolgt eine Modellierung der Zielstrukturen mittels KI an der Medizi­nischen Fakultät der Universität Leipzig (Institut für Wirkstoffentwicklung).

Auf Grundlage dieser neu identifizierten Zielstrukturen werden dann am HZDR spezielle CAR-T-Zell-Ansätze entwickelt und präklinisch getestet. Dabei kommt eine innovative Plattformtechnologie des HZDR zum Einsatz: die sogenannte RevCAR-T-Zelltechnologie. Dabei werden universelle RevCAR-T-Zellen durch ein z­usätzliches lösliches Targetmodul gezielt an die Krebszellen herangeführt und aktiviert. Im Gegensatz zu herkömmlichen CAR-T-Zellen, die permanent auf spezi­fische Tumormarker ausgerichtet sind, ­ermöglicht die Rev-CAR-Technologie ­somit eine kontrollierte und anpassbare Aktivierung der Zellen. Das bedeutet, dass die CAR-T-Zellen nur dann aktiviert werden, wenn ein zusätzliches Targetmodul vorhanden ist, das spezifisch an den Tumormarker bindet. Dadurch wird das Risiko von Nebenwirkungen, die bei Immuntherapien auftreten können, deutlich reduziert. Das Institut für Wirkstoffentwicklung unterstützt die Arbeiten des HZDR durch KI-gestützte Modellierung. Experimentelle CAR-T-Zell-Entwicklungen und Modellierung optimaler Zielstrukturen werden dabei in mehreren Feedbackrunden miteinander abgeglichen.

„Mit modernsten Analyseverfahren können wir Krebszellen sowie ihre Interaktion mit umgebenden Zellen detailliert charakterisieren, generieren dabei auch enorme Datenmengen. Daraus die relevanten Informationen zu extrahieren ist die Grundlage für eine zielgerichtete Therapieentwicklung und fasziniert mich deshalb besonders.“

Beispielhafte Anwendung: ­Maßgeschneiderte Therapie

Die RevCAR-T-Plattformtechnologie soll eine maßgeschneiderte Therapie ermög­lichen, bei der die Immunzellen indivi­duell auf die Krebszellen der Patienten ­abgestimmt werden. Das ist vor allem bei der Behandlung maligner Melanome von Interesse, da diese Krebsart oft eine ­heterogene Oberflächenprofilierung mit unterschiedlichen Antigenen aufweist, was eine präzise und gezielte Therapie bisher besonders erschwerte. Die Fähigkeit der RevCAR-Technologie, durch ­zusätzliche Targetmodule flexibel auf ­verschiedene Tumorantigene einzugehen, soll nun eine gezielte Anpassung der ­Therapie an die spezifische Antigen­expression jedes einzelnen Melanoms ­ermöglichen.

„Methoden der künstlichen Intelligenz in der Strukturvorhersage und im Proteindesign unterstützen KI-CAR dahin gehend, dass wir Daten aus der Transkriptomanalyse schneller auswerten können. Darauf basierend entwickeln wir dann neue CAR-Bausteine, die im Konsortium getestet werden. KI-Anwendungen für die Entwicklung neuer Medikamente zu verwenden ist ein Schlüsselbaustein für die kosteneffektive Bereit­stellung von CAR-T-Zelltherapeutika in der Zukunft.“

Ein vielversprechender Schritt in der Krebsforschung

Langfristig soll das Projekt KI-CARs nicht nur die Lebensqualität und Überlebensraten von Patienten mit malignem Melanom verbessern, so die Wissenschaftler. Sie möchten die Immuntherapie insgesamt weiterentwickeln und ihre Forschungserkenntnisse auch auf andere Arten solider Tumore anwenden. ­Damit ergäbe sich ein breites Anwendungsspektrum mit entsprechendem Verwertungs­potenzial. Auf dem Weg dahin wollen sie ihre wissenschaftlichen Erkenntnisse zunächst auf internationalen Konferenzen vorstellen und schließlich in peer-reviewten internationalen Open-Access-Zeitschriften veröffentlichen.

„Wir sehen unsere Untersuchungen als einen wichtigen Schritt hin zu zukünftigen innovativen Immuntherapien beim malignen Melanom, die nach heutiger Erkenntnis vermehrt zellbasiert sein werden.“

Nach erfolgreicher präklinischer Validierung im Anschluss an dieses Vorhaben streben alle Beteiligten langfristig technologischen Transfer und die klinische Translation an. Für die klinische Weiterent­wicklung von Zell- und Gentherapien, die mit hohen regulatorischen Hürden und finan­ziellen Kosten verbunden sind, benötigen sie dazu zusätzliche Partner aus Kliniken und der Industrie sowie Experten für den technologischen Transfer und regulatorische Fragen. Genau dieses Kompetenzfeld wird durch ein Expertennetzwerk von SaxoCell bereitgestellt, einem von mehreren im Rahmen des Clusters4Future-Wettbewerbs geförderten Zukunftsclustern.